炎症

炎症与肥胖症、糖尿病和抑郁症相关，但其全面作用和影响才刚刚被人们所理解.

Ed Bullmore教授是一位精神病学家和神经科学家，他对牙齿的思考比大多数人都更加深入。在他2018年出版的著作《The Inflamed Mind》中, 他提到了一段痛苦的治疗牙齿的经历：旧的填充物腐烂，牙齿感染，需要进行 根管治疗。Bullmore 回忆说：“治疗完成后，我只想回家休息，不想跟任何人说话。当我独自一人在家时，我的情绪十分沮丧，直到入睡。”

随着时间的流逝，这段经验变得至关重要。Bullmore 在工作中与葛兰素史克密切合作。这家制药公司曾积极研发抗抑郁新药，但在2010年退出了这一领域。尽管有大量资金和人才，该行业仍未能找到更好的抑郁症治疗方法– 因此Bullmore 决定深入研究失败的原因。 他解释说：“一个关键原因是，所有失败的试验都认为抑郁症是一回事，并且会有一种万能药对所有人都有效。我认为这与常识和新兴科学相去甚远。”

Bullmore开始研究一些新兴领域如免疫学。他上次接触免疫学还是二十年前在医学院上学时。研究发现使他感到惊讶：“当我研读现代教科书时，它像是被重写了。我可以看到原始版本的一些图像，但是多了很多的信息阐述。而且很多我们原来学到的重要知识点如血脑屏障的柏林墙，原来是错误的。”

Bullmore 回想根管治疗后的抑郁感觉，开始思索免疫系统对感染牙齿的炎症反应是否造成了他的低落情绪。研读的越多，越觉得的确如此。以细胞因子为例，它是巨噬细胞对伤口或感染作出反应而注入我们免疫系统的炎症蛋白。若将其注射到白鼠中，白鼠会变得困倦、呆滞，连通常喜欢的糖水都不再感兴趣。若用干扰素治疗肝炎患者（干扰素是一种可以极大增强免疫力的药物）六周后，三分之一的患者会出现临床抑郁症。一项大规模的长期研究表明，九岁儿童血液中细胞因子水平的升高会与18岁时出现的抑郁症密切相关。

越来越多的证据表明炎症会导致抑郁，这一结果既常见又代价高昂 （四分之一的人会在生活中的某个时段患上抑郁症，到2030年，它将成为造成残疾的最大单一原因）。Bullmore 认为，炎症综合症的思路可能会发现诊断和治疗某些疾病的新方法。他说：“仍然有一些重要的问题需要解决，例如从炎症入手是否可以改变治疗方法？ 还未获得令人信服的支持该想法的试验数据。”

Bullmore于2019年9月启动的新试验可能会提供答案。该试验计划从格拉斯哥、卡迪夫、牛津、伦敦和剑桥招募1420名患者，而SSRI（目前最佳抗抑郁药治疗方案）对这些患者的抑郁症没有疗效。一半患者将接受P2X7拮抗剂 – 一种停止应激信号触发大脑免疫细胞发炎反应的药物。他说：“P2X7受体是从压力到发炎的关键，因此，我们希望通过给人们服用这种药物，可以使得压力大的人不会发炎，这也许可以减轻他们的沮丧感。”

科学家认为炎症可能引起多种常见疾病，抑郁症只是其中之一，还包括糖尿病、痴呆症、癌症和心脏病等。在Wellcome-MRC代谢科学研究所，教授Antonio Vidal-Puig 正在分析将肥胖症与胰岛素抵抗、糖尿病和心脏病联系起来的分子机制，以便找到新的治疗方式。他说：“我们要解决的最大问题是，为什么肥胖者会出现糖尿病和心血管疾病等代谢并发症。肥胖症也与神经退化性疾病，例如阿尔茨海默氏病、自身免疫性疾病以及许多其他常见疾病关联，我们认为是炎症将它们连在了一起。”

Vidal-Puig和他的研究小组对肥胖引发这种一系列炎症反应的原因感兴趣。他们主要研究 “脂肪组织可扩展性”，这是一个简单而又大胆的想法，即我们的脂肪细胞具有有限的脂肪存储能力，一旦破坏了这种能力，就会出现问题。

他说：“当您在肥胖症诊所中见到190公斤[30st]的人时，很容易觉得脂肪组织可以不停蓄积。我们现在的数据表明，遗传因素可能使肥胖症与代谢并发症无关。有些肥胖的人很健康，并没有糖尿病或心脏病。有些很瘦的人却患病。我们曾经以为人们因肥胖而生病，但现在我们认为这是因为他们的脂肪储备已满。 这就像看着同一张图片，但得出两种不同的解释-这具有不同的含义。”

这一想法部分源于巨噬细胞对脂肪的反应。当脂肪细胞被充满并开始泄漏脂肪时，巨噬细胞将外泄的脂肪吸收。当巨噬细胞也充满脂肪时，它们就会像在抵抗感染一样，将细胞因子注入免疫系统。Vidal-Puig说：“巨噬细胞很困惑，可能是因为它们将脂肪细胞中的脂肪误认为细菌细胞壁中的脂质，所以我们食物中的脂质以某种方式触发了异常反应。”

他现在的主要目标是加深对脂肪组织的工作原理，如何最好地去除多余脂质以及哪种脂质最易引起炎症的了解。他希望可以在炎症引发之前将其停止。Vidal-Puig说：“治疗炎症为时已晚，因为它就像炸弹一样。炸弹爆炸时会分裂成很多碎片，使人无法应对。我们希望在炸弹爆炸前采取行动，扑灭引起爆炸的火焰。”

这一理论也用于以不同的方式理解和治疗癌症。2019年，CRUK宣布了一项两千万英镑的大挑战奖，奖项召集起来的国际科学家来自美国、加拿大、英国和以色列，试图寻找与慢性炎症有关的癌症的新型治疗方法。

在全球范围内，约20-25％的癌症与慢性炎症有关，包括食道癌、肠癌和胰腺癌。这些癌症的发病率正在上升。尽管在2014年至2016年期间英国的42000名被诊断患有肠癌的人中有57％可以生存，但其他癌症的存活率则却低很多。对于食道癌，同期诊断出的9101例病例，十年生存率是12％，而59％的食道癌是可以预防的。

来自CRUK剑桥研究所的Doug Winton医生参与了大挑战。他认为，现在应该重新审视这类癌症。 他说：“大挑战希望推翻上皮癌仅由驱动癌症的突变引起的想法。以更全面的思考方式找出病因。上皮细胞只是一种细胞类型。细胞群彼此相互作用、相互调节和相互监视，我们的组织是彼此相关的细胞群的组合。”

炎症几乎涉及所有癌症，这不仅是因为癌症通常会引起炎症 – 对于某些癌症，正是炎症引发了癌症。这个想法并不是最近才出现，但我们现在有了能够细致研究细胞群的能力。Winton说：“这是经典的‘在灯下寻找丢失的钥匙’。多数人在光明之处寻找钥匙，但这并不意味着钥匙会在光明之处。”

大挑战使用两种照明光源，即CODEX和Organs-on-Chips。 CODEX由美国斯坦福大学的Garry Nolan教授研发，采用诸多标记使研究人员能够识别和定位组织中存在的所有细胞类型，并可以随着组织的变化而动态地进行标记。哈佛大学怀斯研究所研发的Organs-on-Chips是一种研究体外组织的方法，取出相关细胞，然后将其生长在带有假血的芯片上。

从加拿大蒙特利尔市食管癌患者的不同患病阶段中提取细胞，新工具使研究团队能够详细了解细胞群在疾病发展过程中的行为。

Winton解释说：“食道癌是该项目的典型代表，因为它始于正常的上皮细胞，上皮细胞逐渐化生、病变，然后变成癌性。”某些物质会引起炎症，例如胃酸倒流，正常的上皮细胞会通过化生来保护自身。化生的组织类似肠道组织，肠道的环境更加恶劣。然后该组织开始病变，继而发展变成癌症。

通过更全面地了解此过程中的所有作用因素，Winton和研究团队能够更好改变疾病的过程 – 预测哪些患者会患上癌症，以及如何停止并更早修复细胞的变化。通过使用新的工具和思路，我们可以更有效的找到治疗癌症、抑郁症、糖尿病和痴呆症的新方法。

若要了解有关Bullmore教授的新试验的更多信息，请访问：neuroimmunology.org.uk.